Toimitusjohtajan vastuu osakeyhtiössä on erityisen korostunut, sillä toimitusjohtaja on toimielin, joka vastaa lähtökohtaisesti yrityksen operatiivisesta johtamisesta. Nykyään ei enää edellytetä, että osakeyhtiön toimitusjohtaja kirjallisesti suostuu toimitusjohtajan tehtäviin. Toimitusjohtajaksi ei tästä huolimatta voida valita ketään vastoin tämän tahtoa. Tämä johtuu muun muassa siitä, että toimitusjohtajaan kohdistuu erilaisia velvoitteita. Osaltaan velvoitteet juontavat yhtiöoikeudellisista periaatteista. Muun muassa osakeyhtiössä pätee periaate, että osakkeenomistajat ovat lähtökohtaisesti yhdenvertaisia. Tästä syystä toimitusjohtaja ei saa toiminnallaan ”suosia” osaa osakkeenomistajista muiden omistajien kustannuksella esimerkiksi tekemällä sellaisia päätöksiä, jotka hyödyttävät vain joitain osakkeenomistajia.
Lisäksi toimitusjohtajaa sitoo velvollisuus toimia huolellisesti ja pyrkiä aina toimillaan edistämään yhtiön etua. Mikäli toimitusjohtaja laiminlyö velvollisuutensa, on esimerkiksi huolimaton tai tekee toimia, joista aiheutuu yhtiölle haittaa, voi toimitusjohtaja joutua vahingonkorvausvastuuseen. Kuitenkaan toimitusjohtaja ei joudu vastuuseen sellaisesta toimestaan, jonka hän on asiaa huolellisesti harkittuaan arvioinut olevan yhtiön edun mukainen ja arvio onkin yllättäen osoittautunut virheelliseksi. On huomattava, että erityisesti toimet, joita ei voida lukea yhtiön tavanomaiseksi liiketoiminnaksi, esimerkiksi erilaiset järjestelyt, joilla pyritään saamaan etua jollekulle yhtiön niin kutsuttuun lähipiiriin kuuluvalle laukaisevat toimitusjohtajan vastuun herkästi.
Toimitusjohtaja voi joutua vastuuseen myös, mikäli hän toimii osakeyhtiölain tai muiden lakien tai osakeyhtiön yhtiöjärjestyksen vastaisesti ja tällaisesta toiminnasta aiheutuu yhtiölle, osakkeenomistajalle tai muulle henkilölle vahinkoa. Toimitusjohtaja on yhtiössä toimiessaan velvollinen noudattamaan myös muita lakeja, kuin osakeyhtiölakia. Esimerkiksi sikäli, kun toimitusjohtaja osallistuu yhtiön kirjanpitolaissa asetetun kirjanpitovelvollisuuden täyttämiseen, hänen on noudatettava kyseistä lakia ja jollei, voi häntä kohdata vahingonkorvausvastuu. ”Muulle henkilölle” aiheutettuna vahinkona voi tulla kyseeseen esimerkiksi osakeyhtiön sopimuskumppanille aiheutettu vahinko. Vastuu kohtaa toimitusjohtajaa, mikäli hän on aiheuttanut vahingon tahallaan tai huolimattomuuttaan. Tällöin toimitusjohtaja voi välttyä vastuusta vain osoittamalla, että hän on toiminut huolellisesti.
Usein toimitusjohtajan asema osakeyhtiössä perustuu toimitusjohtajan ja yhtiön väliseen johtajasopimukseen. Myös tällaisesta sopimuksesta voi johtua erillisiä, osakeyhtiölaista tai sen periaatteista riippumattomia velvollisuuksia ja vastuita.
Koska toimitusjohtaja pääasiallisesti vastaa toiminnastaan yhtiön hallitukselle, päättää lopulta hallitus tai joissain tapauksissa yhtiökokous, joutuuko toimitusjohtaja maksamaan yhtiölle vahingonkorvausta tekemistään virheistä. Jos yhtiökokous päättää asiasta, on huolehdittava siitä, että yhtiökokoukselle annetaan riittävät ja oikeat tiedot siitä, millä perustella toimitusjohtajan saattaminen vastuuseen saattaisi olla aiheellista. Kuitenkin, vaikka hallitus tai yhtiökokous vapauttaisi toimitusjohtajan vastuusta, voi vastuu vielä tulla kyseeseen, mikäli joku osakkeenomistajista nostaa häntä vastaan vahingonkorvauskanteen.
Toimitusjohtajan on syytä huomata, että mikäli hänen toimintansa ei miellytä yhtiön muuta johtoa, voi hallitus koska tahansa myös erottaa tämän tehtävästään erityistä syytä antamatta. Toimitusjohtajan vastuuta on joskus saatettu rajoittaa osakeyhtiön yhtiöjärjestyksessä. Kaiken vastuun poistaminen ei yhtiöjärjestykseen otetulla määräyksellä kuitenkaan koskaan ole mahdollista.
Lisäksi, osakeyhtiölaissa on erikseen säädetty rikosoikeudellisesta vastuusta tapauksissa, joissa osakeyhtiössä tietyistä tehtävistä vastuussa oleva tahallaan tai törkeästä huolimattomuudestaan rikkoo velvollisuuksiaan ja näin syyllistyy osakeyhtiörikokseen tai osakeyhtiörikkomukseen. Myös toimitusjohtaja saattaa tulla kyseeseen tällaisena vastuullisena henkilönä. Osakeyhtiörikoksesta voi seurata jopa vankeusrangaistus.